CNSH. Liên Mỹ Dinh- Bệnh viện Phụ sản Quốc tế Sài Gòn

1. GIỚI THIỆU

Khi nói đến các yếu tố góp phần tạo nên một chu kỳ hỗ trợ sinh sản (HTSS) thành công, bên cạnh yếu tố về phôi, môi trường tử cung cũng đóng một vai trò cực kỳ quan trọng. Khuyết sẹo mổ lấy lấy thai (cesarean scar defect – CSD; Isthmocele) là một bệnh lý phổ biến tác động bất lợi đến môi trường ở tử cung và quá trình làm tổ của phôi. Gần đây, tạp chí Lancet đã thực hiện một phân tích thống kê toàn cầu về mổ lấy thai (cesarean delivery - CD) và báo cáo rằng từ năm 2000 đến 2015, tỷ lệ mổ lấy thai toàn cầu đã tăng gần gấp đôi, từ 12% lên 21%. Xu hướng ngày càng tăng này đã dẫn đến sự quan tâm về các biến chứng sản khoa tiềm ẩn lâu dài sau CD ^[1]. Theo y văn, khả năng sinh sản khi xuất hiện khuyết sẹo mổ lấy thai có thể bị suy giảm, với nguy cơ vô sinh ước tính từ 4% đến 19%. Sự tích tụ chất nhầy hoặc máu trong khuyết sẹo, dẫn đến sự hình thành dịch trong tử cung, có thể ngăn cản tinh trùng xâm nhập vào tử cung hoặc ngăn cản sự làm tổ của phôi ^[3]. Bên cạnh đó, CSD có thể gây ra các biến chứng sản khoa trong các lần mang thai tiếp theo bao gồm thai bám khuyết sẹo, bất thường nhau thai, vỡ tử cung và sinh non.
Sẹo mổ cũ ở tử cung là một khoang lõm ở eo tử cung phía trước nơi vết sẹo mổ lấy thai trước đó đã trải qua quá trình lành mô không hoàn toàn. Tuy nhiên, việc thiếu các tiêu chí chẩn đoán được chấp nhận rộng rãi cho 'sẹo mổ cũ ở tử cung' dường như là một trở ngại chính cho việc đánh giá và nghiên cứu sâu hơn về khuyết sẹo. Các kỹ thuật chẩn đoán ngày càng trở nên phát triển và phổ biến hơn bao gồm siêu âm đầu dò âm đạo (Transvaginal Sonography – TVS) siêu âm bơm nước buồng tử cung qua ngã âm đạo (Saline Infusion  Sonohysterography – SIS ; Sonohysterography – SHG) hoặc nội soi buồng tử cung chẩn đoán (Hyperoscopy) ^[2].TVS là công cụ không xâm lấn và hiệu quả để đánh giá sự nguyên vẹn của đoạn dưới tử cung, đo kích thước, hình dạng và vị trí của CSD và phát hiện dịch NMTC ^[1]. Hiện nay, thước đo phổ biến nhất về độ nghiêm trọng của CSD là phân biệt thông qua độ dày cơ tử cung còn lại (Residual Myometrial Thickness - RMT).
Nhiều nghiên cứu báo cáo các kết quả mâu thuẫn, do đó, tác động bất lợi của CS đối với kết quả HTSS là chưa chắc chắn ^[1]. Mục tiêu của bài viết này là phân tích tác động của CSD đến kết cục của chu kỳ HTSS từ góc nhìn của chuyên viên phôi học (CVPH). Cụ thể, bài viết sẽ trình bày về cơ chế mà CSD ảnh hưởng đến phôi, quá trình chuyển phôi và khả năng làm tổ. Từ đó, đưa ra những luận điểm nhằm phối hợp với lâm sàng để tối ưu hoá tỷ lệ thành công đối với những phụ nữ có khuyết sẹo mổ lấy thai.

1. TÁC ĐỘNG CỦA CSD ĐẾN KẾT CỤC CÔNG NGHỆ HỖ TRỢ SINH SẢN: GÓC NHÌN PHÔI HỌC

Dưới góc nhìn của CVPH, việc đánh giá ảnh hưởng của CSD đến sự thành công của chu kỳ HTSS được thể hiện thông qua các con số biết nói về tỷ lệ thai lâm sàng (Clinical Pregnancy Rate – CPR), tỷ lệ sinh sống (Live Birth Rate – LBR), tỷ lệ sẩy thai và quan trọng nhất là tỷ lệ làm tổ của phôi (Implantation Rate – IR). Đối với CPR và LBR, nghiên cứu của Zhang và cộng sự (2022) trên 1122 bệnh nhân gồm nhóm chuyển đơn phôi đông lạnh (Single Embryo Transfer - SET) (n=409) với 55 trường hợp khuyết sẹo và nhóm chuyển hai phôi (Double Embryo Transfer - DET) (n=713) với 74 trường hợp khuyết sẹo đã cho thấy rằng CPR và LBR đều thấp hơn rõ ràng ở nhóm có khuyết sẹo so với nhóm sinh mổ trước đó (không có khuyết sẹo) và nhóm sinh thường chỉ trong nhóm DET ^[1]. Nghiên cứu tổng quan vào năm 2024 của Vitagliano và cộng sự cũng đã đưa ra kết luận tương tự với dữ liệu từ 7 nghiên cứu 7605 bệnh nhân cho thấy cả LBR và CPR đều thấp hơn đáng kể ở những phụ nữ có CSD so với phụ nữ không có CSD ^[5]. Đối với IR, nghiên cứu của Diao và cộng sự năm 2021 (n=74) và nghiên cứu của Yao và cộng sự trong cùng năm (n=2515) đều cho kết quả tương tự rằng tỷ lệ làm tổ trung bình ở nhóm có CSD giảm đáng kể. Điểm khác biệt giữa 2 nghiên cứu là nghiên cứu của Diao so sánh giữa nhóm phụ nữ có CSD và nhóm phụ nữ sinh thường còn đối với nghiên cứu của Yao lại so sánh giữa nhóm phụ nữ trải qua CD có và không có CSD ^[1].
Kích thước của CSD và tuổi của bệnh nhân cũng có thể góp phần đánh giá được kết cục của HTSS đến phụ nữ có CSD. Nghiên cứu của Wang và cộng sự (2022) đã đưa ra kết luận rằng bệnh nhân có CSD lớn (RMT < 3mm) có liên quan đến tỷ lệ trẻ sinh sống thấp hơn đáng kể (13,33% so với 26,29%) so với bệnh nhân có CSD nhỏ (RMT > 6mm). Tương tự, tỷ lệ thai sinh hóa (32,00% so với 45,69%) và tỷ lệ thai lâm sàng (25,33% so với 40,09%) thấp hơn đáng kể ở nhóm CSD lớn. Tuy nhiên, không có sự khác biệt đáng kể nào được quan sát thấy về tỷ lệ sảy thai giữa các bệnh nhân có kích thước CSD khác nhau. Chung quy lại, CSD ở mọi kích thước đều có thể tác động tiêu cực đến LBR với xu hướng tăng dần từ khuyết sẹo nhỏ đến lớn ^[4]. Về khía cạnh tuổi tác, người ta quan sát thấy một xu hướng rằng đối với phụ nữ từ 35 tuổi trở xuống LBR, tỷ lệ xét nghiệm hCG dương tính, CBR và IR trung bình ở nhóm CSD đều thấp hơn đáng kể so với nhóm VD. Mặt khác, ở phụ nữ trên 35 tuổi, không có sự khác biệt đáng kể về mặt thống kê ở mọi kết cục thai. Điều này cho thấy CSD có vẻ tác động tiêu cực rõ rệt hơn ở phụ nữ trẻ và tuổi đóng vai trò then chốt hơn trong 1 chu kỳ IVF/ICSI-ET nên ảnh hưởng mạnh mẽ của tuổi tác đến kết quả thai IVF vượt trội hơn ảnh hưởng của các bất thường ở tử cung. Phụ nữ tuổi cao sẽ có dự trữ buồng trứng giảm, giảm chất lượng của noãn/phôi và tăng bất thường nhiễm sắc thể ở phôi ^[1].
Đối với phụ nữ có CSD, việc cân nhắc một chiến lược chuyển phôi (SET vs DET) là điều cần thiết. Như đã đề cập ở trên,  kết cục cho thấy ở bệnh nhân DET, tiền sử CD có hoặc không có CSD đều liên quan đến CBR và LBR thấp hơn đáng kể so với tiền sử VD. Ngoài ra, bệnh nhân DET có tiền sử CD còn có tỷ lệ đa thai cao hơn đáng kể so với những phụ nữ có tiền sử VD. Có thể thấy rằng trong chu kỳ FET, tiền sử CD và sự hiện diện của CSD có ảnh hưởng tiêu cực đến kết quả thai kỳ, đặc biệt ở bệnh nhân DET. Và chiến lược chuyển một phôi có thể sẽ giảm thiểu tác động tiêu cực của CSD ^[7].

2. CƠ CHẾ BỆNH SINH TỪ CSD LIÊN QUAN TỚI THẤT BẠI TRONG HTSS: TÁC ĐỘNG TRỰC TIẾP ĐẾN PHÔI VÀ MÔI TRƯỜNG LÀM TỔ

Có nhiều tranh luận về cơ chế bệnh sinh của CSD liên quan đến kết cục của chu kỳ HTSS. Trước hết, sự xuất hiện của dịch trong buồng tử cung (intracavitary fluid – ICF)  được xem là mối lo ngại lớn nhất đối với khả năng làm tổ của phôi ở những bệnh nhân có CSD. Nhiều nghiên cứu cho thấy rằng LBR thấp hơn ở những phụ nữ có CSD kèm ICF so với nhóm đối chứng ^[5]. Khả năng tống máu kém của cơ tử cung xơ hoá không thể tống hết máu trong khuyết sẹo, từ đó dẫn đến sự thoái hóa hemoglobin ^[4], khi chuyển phôi, phôi sẽ tiếp xúc với sắt cao hơn, gây độc cho phôi ^[1]. Bên cạnh đó, lượng sắt dư thừa là môi trường không tối ưu làm rối loạn khả năng tiếp nhận của NMTC và hệ vi sinh vật tử cung. CSD có thể gây tổn hại quá trình màng rụng hóa (decidualization), làm ảnh hưởng tới môi trường dinh dưỡng tốt nuôi dưỡng phôi phát triển thành thai ^[4]. Vì thế nên, chiến lược trữ phôi toàn bộ nên được cân nhắc để giảm thiểu tác động tiêu cực của ICF. Trong nghiên cứu của Lawrenz và cộng sự (2020), chỉ 9,4% bệnh nhân xuất hiện ICF trong quá trình chuẩn bị NMTC tiếp theo trước FET, so với khoảng 40% ở chu kỳ chuyển phôi tươi ^[8]. Mặt khác, nhiều nghiên cứu chỉ ra rằng sự thay đổi miễn dịch trong sẹo có thể dẫn đến suy giảm khả năng sinh sản với sự tạo mạch máu (vascularization) và giảm lượng bạch cầu, ảnh hưởng tới quá trình cung cấp oxy và dinh dưỡng cho phôi ^{[1], [4]}. Dịch tử cung dư thừa ở giai đoạn tiền làm tổ có thể gây ra sự làm tổ bất thường của phôi, dẫn đến việc mất phôi hoặc làm chậm thời gian và sai lệch vị trí làm tổ. Ở người, các phôi được chuyển có thể "trôi ra khỏi" và không làm tổ tại đúng vị trí chuyển có thể là do dịch dư thừa. Ngoài ra, dịch tử cung thừa cũng có thể là một kích thích vật lý gây ra nhu động tử cung bất thường dẫn đến việc sắp xếp phôi sai lệch. Khi quá trình làm tổ "đúng thời điểm" và "đúng vị trí" bị gián đoạn sẽ dẫn đến sự tổn hại trong phát triển phôi và mất thai ở giữa thai kỳ và có thể là một nguyên nhân phổ biến dẫn đến tỷ lệ sảy thai tăng. Bên cạnh các khía cạnh cơ chế, người ta cũng đã báo cáo rằng ứ dịch cũng ảnh hưởng đến các dấu ấn của khả năng tiếp nhận ở NMTC. Cụ thể, sự biểu hiện của Lif, Hoxa10 và Integrin α, β – là những phân tử “bám dính”- giảm đáng kể trong cửa sổ làm tổ ở nhóm có ứ dịch so với nhóm đối chứng bình thường và có thể được phục hồi bằng cách loại bỏ ứ dịch. Ngoài khả năng tiếp nhận tử cung bị thay đổi, dịch lòng tử cung dư thừa cũng có thể làm loãng các yếu tố hòa tan quan trọng (cytokines, chemokines,...) trong lòng tử cung dẫn đến giảm hiệu quả làm tổ của phôi ^[9].
Ứ dịch (máu kinh nguyệt hoặc chất nhầy) bên trong CSD có thể thúc đẩy sự phát triển của vi khuẩn. Một hệ vi khuẩn Proteobacteria và Neisseriaceae ở cổ tử cung và Staphylococcaceae ở NMTC đã được tìm thấy ở tử cung phụ nữ có tiền sử CD dẫn đến tỷ lệ viêm NMTC mạn tính cao hơn ở những phụ nữ này. Viêm NMTC mạn tính có thể góp phần gây vô sinh và thất bại làm tổ nhiều lần khi thực hiện chuyển phôi. Tình trạng viêm này sẽ đem đến cho bệnh nhân những khó chịu ảnh hưởng tới sinh hoạt hằng ngày như đau bụng kinh và đau vùng chậu mạn tính ^[5].
Việc chuyển phôi ở phụ nữ có tiền sử mổ lấy thai trước đó mất nhiều thời gian và khó khăn hơn so với việc chuyển phôi ở phụ nữ VD ^[1]. Việc đặt phôi vào vị trí tối ưu trong quá trình chuyển phôi sẽ khó khăn hơn khi có khuyết sẹo tử cung và từ đó CSD sẽ trở thành một thách thức để đạt được một chu kỳ HTSS thành công ^[5]. Sự hiện diện của CSD ảnh hưởng đến vị trí làm tổ của phôi và khoảng cách trung bình giữa vị trí làm tổ của phôi và lỗ trong cổ tử cung (internal cervical ostium) gần hơn ^[6]. Vị trí làm tổ của phôi cần cách xa lỗ trong CTC để tránh các nguy cơ phôi bị đẩy ra ngoài. Sự hiện diện của sẹo có thể làm cho đỉnh của catheter bị kẹt vào hốc trong quá trình chuyển phôi, làm tăng nguy cơ chảy máu cũng như việc đưa phôi không chính xác vào trong buồng tử cung, cả hai đều là những yếu tố tiên lượng tiêu cực đối với kết quả IVF. Tuy nhiên, vấn đề này có thể dễ dàng khắc phục bằng cách sử dụng hướng dẫn siêu âm trong quá trình chuyển phôi ^[8]. Ngoài ra, độ dày NMTC vào ngày kích thích rụng trứng ở nhóm CSD mỏng hơn đáng kể cho thấy rằng CSD cũng có thể làm suy giảm sự làm tổ bằng cách ảnh hưởng đến sự phát triển của NMTC ^[1].

3. CHẨN ĐOÁN VÀ QUẢN LÝ CSD Ở BỆNH NHÂN HTSS: PHỐI HỢP LÂM SÀNG VÀ PHÔI HỌC

Việc chẩn đoán tốt khuyết sẹo mổ lấy thai sẽ nhằm giúp đưa ra những chỉ định nội khoa, ngoại khoa, phối hợp giữa lâm sàng và phôi học để giúp bệnh nhân đạt được kết quả HTSS cao nhất. Hiện nay, chưa có hướng dẫn cụ thể cho việc điều trị CSD. Các phương pháp chính để điều trị là điều trị nội khoa (thuốc tránh thai đường uống và dụng cụ tử cung có levonorgestrel) và điều trị phẫu thuật (cắt bỏ/sửa chữa sẹo qua nội soi buồng tử cung, nội soi ổ bụng hoặc qua ngả âm đạo). Các phương pháp điều trị này có thể làm giảm các triệu chứng lâm sàng, tạo môi trường tử cung thuận lợi hơn cho phôi và cải thiện chất lượng cuộc sống ^[7]. Hai phương pháp can thiệp chính để điều trị CSD là phẫu thuật nội soi buồng tử cung và nội soi ổ bụng. Đối với can thiệp CSD qua nội soi buồng tử cung, một nghiên cứu tổng quan của Jayasundara và cộng sự (2025) trên 11 nghiên cứu đều cho thấy kết quả tích cực tổng thể trong việc cải thiện vô sinh thứ phát. Cụ thể, CPR và LBR do thụ thai tự nhiên sau nội soi buồng tử cung ở phụ nữ bị vô sinh thứ phát được tính lần lượt là 53% và 63%  cho thấy một hiệu quả có lợi của việc sửa chữa khuyết sẹo bằng nội soi buồng tử cung đối với vô sinh ^[2]. Một vài các nghiên cứu từ năm 2018 đến năm 2023 đã đề xuất ngưỡng RMT cắt bỏ tối thiểu. Cụ thể, các tác giả đã chọn các mức cắt bỏ lần lượt là 3, 2,5 và 2 mm do tham chiếu các tài liệu cũ. Bên cạnh đó, cũng có nghiên cứu đã thực hiện thủ thuật này ngay cả với RMT là 1,3 mm mà không bị thủng tử cung. Cho thấy rằng ngưỡng cắt bỏ RMT tối thiểu này cần được đánh giá lại thay vì chỉ dựa vào các số liệu đã được đề cập trong các nghiên cứu cũ. Nhìn chung, sau khi phẫu thuật khuyết sẹo bằng nội soi buồng tử cung, các nghiên cứu đều đã báo cáo cải thiện kết quả sinh sản với tỷ lệ mang thai tại vết sẹo mổ lấy thai, vỡ tử cung và nhau tiền đạo tối thiểu. Đối với phương pháp nội soi ổ bụng cũng cho các kết quả tích cực. Các nghiên cứu về RMT sau sửa khuyết sẹo bằng phương pháp nội soi ổ bụng cho thấy RMT có sự phát triển sau phẫu thuật và độ dày này chính xác nhất là khi đo khoảng 3–6 tháng sau phẫu thuật từ đó giúp đánh giá hiệu quả điều trị. Sửa chữa khuyết sẹo bằng nội soi buồng tử cung chỉnh sửa khuyết sẹo, loại bỏ mô xơ hóa, tiếp tục làm giảm RMT và ảnh hưởng đến sức mạnh của thành tử cung. Ngược lại, phẫu thuật bằng nội soi ổ bụng chỉnh sửa khiếm khuyết, gia cố thành tử cung. Phẫu thuật kết hợp nội soi ổ bụng và nội soi buồng tử cung có thể tăng cường hiệu quả thông qua việc định vị chính xác vị trí và kích thước của khuyết sẹo tử cung dưới sự hướng dẫn của nội soi buồng tử cung. Nội soi buồng tử cung đơn thuần có thể bỏ sót các tình trạng như lạc NMTC/dính vùng chậu, những tình trạng này có thể dễ dàng cắt bỏ đồng thời trong quá trình sửa chữa bằng nội soi ổ bụng. Và việc đưa ra chỉ định loại thủ thuật phù hợp có thể dựa vào vị trí của tử cung. Phụ nữ có tử cung thẳng hoặc ngả trước được sửa chữa bằng nội soi buồng tử cung hoặc phụ nữ có tử cung ngả sau nên được chỉ định phẫu thuật nội soi ổ bụng. Bởi vì, trong quá trình nội soi ổ bụng, tử cung được định vị lại thành ngả trước giảm nguy cơ máu chảy ngược vào khoang tử cung. Việc xem xét đặc điểm RMT, thời gian và kỹ năng phẫu thuật, vị trí tử cung và sự hiện diện của các triệu chứng liên quan đến khuyết sẹo, nhu cầu HTSS do các yếu tố vô sinh đồng thời khác sẽ giúp cá thể hoá chọn lựa phương pháp phẫu thuật phù hợp ^{[2], [10]}.
Việc loại bỏ CSD có ý nghĩa rất lớn đối với các CVPH vì thực hiện thủ thuật này giúp tạo nên một “ngôi nhà” tử cung tốt hơn cho phôi sinh sống, bám vào và phát triển. Bằng cách loại bỏ dịch ứ đọng, giảm viêm và khôi phục tử cung về mặt giải phẫu, can thiệp phẫu thuật có thể cải thiện đáng kể khả năng tiếp nhận NMTC, từ đó tăng tỷ lệ làm tổ và thai lâm sàng cho những phôi được tạo ra từ phòng lab.

4. KẾT LUẬN

Tỷ lệ vô sinh thứ phát ở phụ nữ có CSD dao động từ 27,37% đến 75% vì sẹo có thể gây ra các yếu tố không thuận lợi cho sự phát triển của phôi (dễ viêm nhiễm tại vị trí khuyết sẹo, thay đổi độ thông của ống dẫn trứng, xuất hiện ICF,…) dẫn đến vô sinh thứ phát. Vì thế nên, nhiều phụ nữ, đặc biệt là phụ nữ dưới 35 tuổi, có CSD cần phải thực hiện HTSS và đối mặt với các nguy cơ về LBR, CBR và IR giảm nhiều so với phụ nữ không có khuyết sẹo. Cắt bỏ khuyết sẹo tử cung thông qua nội soi buồng tử cung, nội soi ổ bụng hoặc phẫu thuật kết hợp, loại bỏ toàn bộ mô sẹo, có thể làm dày cơ tử cung còn lại, phát triển NMTC bình thường và đồng bộ hóa với NMTC xung quanh, cải thiện kết quả sinh sản. Tuy nhiên, không có tiêu chuẩn được xác định rõ ràng để lựa chọn loại phẫu thuật tốt nhất tùy thuộc vào đặc điểm của khuyết sẹo. Ngoài ra, việc tích cực khuyến khích sinh thường và giảm các ca mổ lấy thai không có chỉ định trong lần sinh đầu tiên là các biện pháp cơ bản để giảm tỷ lệ mổ lấy thai và các biến chứng của nó ^{[1], [2], [4]}. Đối với CVPH, việc đánh giá tình trạng CSD, khiếm khuyết tử cung ở bệnh nhân có thể giúp ích trong quá trình phối hợp với bác sĩ đưa ra chỉ định tiếp theo cho bệnh nhân. Sự phối hợp chặt chẽ giữa 2 bên lâm sàng và phôi học là cần thiết để có thể mang đến kết quả tích cực, ít tốn kém và thuận tiện nhất cho bệnh nhân.

TÀI LIỆU THAM KHẢO

1. Diao, L., Li, C., Ma, M., Shen, J., Zhou, J., Li, Y., Zhu, Y., & Liu, P. (2021). Pregnancy and Perinatal Outcomes of Patients With Prior Cesarean Section After a Single Embryo Transfer in IVF/ICSI: A Retrospective Cohort Study. Frontiers in Endocrinology, 12, 664923.

2. Jayasundara, D. M. C. S., Jayawardane, I. A., Jayasingha, T. D. K. M., & Weliange, S. D. S. (2025). Exploring uterine niche: a systemic review on secondary infertility rates, pathophysiological correlations, impact on assisted reproduction technology (ART), and the efficacy of surgical interventions. BMC Pregnancy and Childbirth, 25(1), 566.

3. Donnez, O., Donnez, J., Orellana, R., & Dolmans, M. M. (2017). Gynecological and obstetrical outcomes after laparoscopic repair of a cesarean scar defect in a series of 38 women. Fertility and sterility, 107(1), 289-296.

4. Wang, L., Wang, J., Lu, N., Liu, J., & Diao, F. (2022). Pregnancy and perinatal outcomes of patients with prior cesarean section after a single embryo transfer in IVF/ICSI: a retrospective cohort study. Frontiers in endocrinology, 13, 851213.

5. Vitagliano, A., Cicinelli, E., Viganò, P., Sorgente, G., Nicolì, P., Busnelli, A., ... & Favilli, A. (2024). Isthmocele, not cesarean section per se, reduces in vitro fertilization success: a systematic review and meta-analysis of over 10,000 embryo transfer cycles. Fertility and Sterility, 121(2), 299-313.

6. Naji O, Wynants L, Smith A, Abdallah Y, Saso S, Stalder C, et al. Does the presence of a caesarean section scar afect implantation site and early pregnancy outcome in women attending an early pregnancy assessment unit? Hum Reprod. 2013;28(6):1489–96.

7.  Zhang Y, Ziegler D, De, Hu X, Tai X, Han Y, Ma J et al. Previous caesarean delivery and the presence of caesarean scar defects could affect pregnancy outcomes after in vitro fertilization frozen– thawed embryo transfer: a retrospective cohort study. BMC Pregnancy Childbirth. 2022;22(769):1–8.

8. B Lawrenz, L Melado, N Garrido, C Coughlan, D Markova, Hm Fatemi, Isthmocele and ovarian stimulation for IVF: considerations for a reproductive medicine specialist, Human Reproduction, Volume 35, Issue 1, January 2020, Pages 89–99.

9. Lu, S., Peng, H., Zhang, H., Zhang, L., Cao, Q., Li, R., ... & Qiao, J. (2013). Excessive intrauterine fluid cause aberrant implantation and pregnancy outcome in mice. PLoS One, 8(10), e78446.

10. Busnelli, A., Levi-Setti, P. E., Inversetti, A., Bignardi, T., Vitagliano, A., Dell’Acqua, C., ... & Di Simone, N. (2024). Investigating the impact of isthmocele and its surgical repair on fertility: results from a systematic review and meta-analysis. Reproductive biomedicine online, 104746.